Surveillance des variants du SARS-CoV-2 avec des systèmes de surveillance complémentaires : évaluation du risque du variant Omicron JN.1 en France, d'août 2023 à janvier 2024

L’émergence du SARS-CoV-2 fin 2019 a nécessité de renforcer plusieurs systèmes de surveillance existants, en développer de nouveaux, et maintenir l’ensemble pendant plusieurs années pour produire des indicateurs à l’échelle nationale et régionale permettant de suivre la diffusion de ce nouveau pathogène, mieux comprendre ses caractéristiques, notamment en termes de transmission, et estimer son impact en santé publique. Parmi les nouveaux systèmes mis en place figuraient notamment SI-DEP (Système d’information et de dépistage) centralisant les résultats des tests de dépistage du SARS-CoV-2 effectués en France dans les laboratoires de ville et hospitaliers, mis en place en 2020 ; une surveillance microbiologique des eaux usées (SUM’EAU) sur la base de 12 stations de traitement des eaux usées (STEU), mise en place en 2023 ; et un consortium, créé début 2021, réunissant plusieurs laboratoires de virologie publics et privés (dont le Centre national de référence Virus des infections respiratoires - CNR-VIR), des bioinformaticiens et des équipes de recherche, pour centraliser et exploiter via une base de données nationale l’ensemble des séquences qui étaient produites et leurs métadonnées associées (EMERGEN) (voir Encadré).

La surveillance génomique est un outil au service de la santé publique puisque le séquençage permet d'identifier des variants connus ou inconnus et, couplé à des données épidémiologiques et cliniques, d'évaluer leur impact.  A cette fin, Santé publique France et le CNR-VIR ont produit au moins une fois par mois de 2021 à 2024 des analyses de risques des variants du SARS-CoV-2 pour répondre à l’incertitude entourant l’émergence et la circulation des variants circulants sur cette période. Elles ont façonné les communications de l’agence en fournissant des mises à jour fréquentes sur la situation concernant les variants du SARS-CoV-2 aux décideurs, aux médias et au grand public. Elles ont aussi contribué à l’acculturation de ces destinataires à ce qu'est la surveillance génomique : établir un standard de classification, imposer un vocabulaire spécifique et expliquer  la différence entre variant, lignée et sous-lignée. Elles ont enfin été une source d'information utile permettant de manière fiable et équilibrée de mettre en évidence les variants pouvant nécessiter des mesures spécifiques ; de modérer les inquiétudes autour de certains variants émergents lorsqu'elles n'étaient pas étayées par des données probantes ; et de rappeler régulièrement que la dynamique de la pandémie de COVID-19 était complexe et non expliquée exclusivement par les caractéristiques d’un variant, mais aussi notamment par le respect des mesures de prévention recommandées (notamment la vaccination et le respect des mesures barrière).

Depuis septembre 2023 et en parallèle des travaux du consortium, le CNR-VIR a créé et anime un nouveau réseau de laboratoires de biologie médicale de ville (RELAB). Pendant la période de l’étude,  ce réseau regroupait environ 1 600 laboratoires des groupements Biogroup et Cerballiance. Les laboratoires de ce réseau réalisent chaque semaine des tests de diagnostic des infections respiratoires virales  par le dépistage systématique par RT-PCR du SARS-CoV-2, de la grippe et du virus respiratoire syncytial (VRS). Les données cliniques et virologiques issues de ces test sont envoyées chaque semaine au CNR-VIR, ainsi que des échantillons pour une caractérisation plus approfondie, y compris l’isolement viral et le séquençage du génome entier.

Les deux outils (consortium EMERGEN et réseau RELAB) ont été mobilisés pour cette étude, qui s’est aussi appuyée sur la richesse des compétences des épidémiologistes et microbiologistes ainsi réunis, que ce soit pour la détection de ce nouveau variant JN.1 par séquençage, l’investigation des cas recensés, la production d’indicateurs de surveillance ou des travaux de modélisation.

La diversité des sources de données du système de surveillance génomique mis en place en France a permis de détecter et de surveiller l’émergence précoce de BA.2.86 et de son sous-lignage JN.1 afin d’obtenir des données épidémiologiques et cliniques précises et utiles. La collaboration de Santé publique France avec une équipe de modélisation a permis d’étudier la propagation de ce nouveau variant en France. Jusqu'en octobre 2023, le nombre de cas de COVID-19 en France était en baisse. Cependant, une augmentation a été observée en novembre et décembre, principalement en raison de la propagation du variant JN.1. Ce variant a été détecté pour la première fois en Île-de-France en septembre 2023, avant de se propager aux autres régions françaises. À la fin du mois de novembre 2023, le temps de doublement estimé du variant JN.1 variait entre 8,6 et 26,4 jours selon les régions françaises. Néanmoins, la dynamique de propagation du variant JN.1 en France a été beaucoup moins intense que celle du variant Omicron introduit fin 2021, dont le temps de doublement était estimé entre 2,2 et 2,7 jours.

En parallèle, des investigations ciblées sur les cas de JN.1 ont été mise en place rapidement, en lien étroit avec le réseau RELAB afin de recueillir plus d’informations sur ce variant et les patients qu’il infectait.  Les cas infectés par le variant JN.1 présentaient des caractéristiques démographiques, des taux d'hospitalisation et des valeurs de charge virale similaires à ceux des variants précédents. Cependant, les personnes infectées par JN.1 étaient plus âgées et signalaient plus fréquemment une sensation de fièvre, mais moins souvent de la toux ou des nausées par rapport aux personnes infectées par le variant BA.4/BA.5. De plus, la fréquence de l'anosmie était significativement plus élevée chez les cas JN.1 par rapport aux autres infections par le variant BA.2.86. Au final, les résultats de cette étude montrent que le variant JN.1 ne présentait pas de risque majeur en termes de santé publique.

Ce système de surveillance génomique a permis l’identification et la caractérisation précoces d’un nouveau variant émergent, ce qui est un de ses principaux objectifs. De plus, l’intérêt de ce système est de pouvoir combiner les données de routine ainsi produites à des investigations complémentaires, déclenchées en tant que de besoin. Ainsi, cette étude a été rendue possible grâce à la mobilisation active des laboratoires RELAB  envoyant leurs prélèvements en temps réel pour séquençage au CNR-VIR. En effet, BA.2.86 a été détecté pour la première fois le 31 août 2023 en France dans la région Grand Est avant de se propager dans d’autres régions. JN.1 est devenu variant majoritaire en novembre 2023.

L’expérience et l’infrastructure de ce système de surveillance génomique construit pendant la pandémie de COVID-19 sont aujourd’hui un modèle pouvant être appliqué à la surveillance génomique d’autres agents pathogènes (Mpox, Influenza zoonotique...) en cas de nouvelles crises. Cette infrastructure comprend, entre autres, une base de données génomique nationale (EMERGEN-DB), un réseau de laboratoires de séquençage dont font partie les Centres nationaux de référence (CNR), des partenaires de recherche coordonnés par l’ANRS-MIE ; elle bénéficie de plus d’une interaction étroite entre épidémiologistes et microbiologistes, renforcée pendant la crise et que nous maintenons depuis.

La stratégie de surveillance génomique mise en place durant la pandémie COVID-19 s’est d’abord concentrée sur le renforcement des infrastructures et des capacités de séquençage du SARS-CoV-2. Alors que la pandémie est derrière nous, elle se focalise aujourd’hui sur la pérennisation de ces activités et infrastructures, en les intégrant dans les activités de routine conduites par les CNRs et Santé publique France. Ainsi, les données de surveillance génomique sont aujourd’hui une des composantes de la surveillance intégrée des infections respiratoires aigües (IRA) et sont restituées chaque semaine dans les bulletins de surveillance des IRA produits par Santé publique France.  

Par ailleurs, l’enjeu est de les étendre progressivement à d'autres pathogènes à fort potentiel émergent. Cette extension a débuté avec la surveillance génomique du virus Mpox et celle des virus influenza zoonotiques.  En août 2024, une urgence de santé publique de portée internationale a en effet été décrétée par l’OMS suite à l’émergence d’un nouveau clade (Ib) du virus Mpox en Afrique de l'Ouest. Des travaux visant à mettre en place une nouvelle base de données nationale centralisant les séquences Mpox et à renforcer les capacités de séquençage autour du CNR Orthopoxvirus ont été initiés pour se préparer à une éventuelle introduction en France. S’agissant des virus Influenza zoonotiques, le contexte actuel de l’épizootie aviaire et l’émergence de nouveaux clades chez des bovins aux Etats-Unis nécessitent des travaux de préparation similaires, en lien avec l’Agence national de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) et son Laboratoire national de référence (LNR) dans une approche « Une seule santé ». Ainsi, des travaux ont débutés pour mettre en place une base de données et des outils communs pour l’analyse et la comparaison des séquences d’origine animale et humaine.

En développant de tels outils et procédures, l’objectif est d’intégrer l'utilisation des données de surveillance génomique dans les pratiques épidémiologiques, et de produire de manière réactive des connaissances sur les pathogènes émergents, utiles à la prise de décision en santé publique.

Dans ce cadre, des travaux récents réalisés par Santé publique France dans le cadre du projet SEQ4EPI, financé par la commission européenne, ont conduit à la rédaction d’un mémento sur le séquençage. Il vise à fournir aux professionnels de santé publique, sur la base des enseignements tirés de la pandémie de COVID-19, une liste d’enjeux critiques à prendre en compte quand il s’agit d’envisager la mise en place ou le renforcement d’activités de surveillance génomique pour un pathogène donné : élaboration d’outils décisionnels pour les professionnels de santé publique, structuration des collaborations interdisciplinaires, et développement d’approches standardisées pour répondre rapidement à une urgence sanitaire. En se basant sur des scénarios réels, il propose une méthodologie adaptable à d’autres émergences. Ces travaux soulignent l’importance d’une coordination étroite entre épidémiologistes, microbiologistes et acteurs internationaux pour garder la mémoire des crises passées et mieux se préparer aux menaces sanitaires à venir.